不同种族及民族疼痛敏感性差异在遗传学方面的(2)
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【摘要】2.2.1.2 CYP2D6 CYP2D6也是CYP450家族中重要的酶系之一。CYP2D6位于人染色体22q13.2,一些弱代谢型个体的许多突变类型会降低或丧失酶活性,出现过度镇痛导致与
2.2.1.2 CYP2D6 CYP2D6也是CYP450家族中重要的酶系之一。CYP2D6位于人染色体22q13.2,一些弱代谢型个体的许多突变类型会降低或丧失酶活性,出现过度镇痛导致与镇痛相关的不良反应,而超快速代谢型的个体往往引起镇痛不全。CYP2D6*10突变是第188位碱基上的胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)取代,这导致脯氨酸(Pro)变成了丝氨酸(Ser),产生了低表达和不稳定的酶蛋白。
羟考酮是以CYP2D6代谢途径代谢的代表性阿片类药物之一。研究发现,1%~7%的白人体内携带有加速羟考酮代谢的CYP2D6等位基因,而减慢羟考酮代谢的CYP2D6等位基因的携带率则为5%~10%。此外慢速代谢类型在亚洲人群中≤1%,但是在非洲人群中慢速代谢类型这一占比范围为0%~34%[15]。
Wu等[16]以中国蒙古族人群为研究对象,发现表明CYP2D6*10等位基因在可待因的药代动力学中起重要作用,与CYP2D6*1/*1基因型组相比较,CYP2D6*1/*10和*10/*10组吗啡的药-时曲线下面积降低。郭涛[17]则研究得出,在回族人群中CYP2D6的速代谢型(*10/*10)等位基因频率为13.4%,明显低于汉族33.1%的频率。
2.2.2 COMT 儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-o-methyl transferase,COMT)在调节突触儿茶酚胺类神经递质中起主要作用,并受SNPs调控,可诱导个体发生多种COMT活性。COMT基因位于22号染色体的长臂上,由6个覆盖27kb的外显子组成。在这个27kb的基因组区域,已经发现了900多个遗传变异。COMT活性降低会导致P物质增加和疼痛冲动增加,从而使人体对疼痛的敏感性提高。4个常见的COMTSNPs(rs6269, rs4633, rs4818和rs4680Val158Met)可以预测较低的COMT酶活性并在疼痛中起作用,其对种族的疼痛的影响也有研究。
临床上研究较多的突变是COMTrs4680,它是由鸟苷酸(G)变为腺苷酸(A),使缬氨酸(Val)突变成为甲硫氨酸(Met)。研究发现携带第158位甲硫氨酸的蛋白突变体稳定性较差,其酶活性的丧失更为迅速,可使酶活性降低3~4倍,这也是Met/Met(AA)基因型或甲硫氨酸替代型镇痛效果明显低于Val/Val(GG)和Val/Met(GA)基因型的原因。
研究发现,白种人群中COMTrs4680基因多态性是较为常见[18]。在一项关于COMTSNPs在北非人群中的运用中发现:COMT单倍型的高水平遗传多样性,不仅允许根据其历史定居、起源和种族来区分种群;而且为研究COMTSNPs与病理、药物反应的关系以及在北非种群中进行法医调查奠定了基础[19]。
Xu Feng等[20]的一项国内研究通过检测汉族人群和维吾尔族人群rs4680基因多态性结果表明,汉族人群AA(6.25%),GG(60%),AG(33.75%),维吾尔族各基因型分布频率分别为AA(12.5%),GG(35%),AG(52.5%),这是造成两个民族疼痛敏感性显著差异的原因。因此,COMTrs4680基因变异,作为疼痛敏感性有价值的生物标志物,有助于解释不同民族疼痛敏感性差异的现象。
2.3 药物转运蛋白基因多态性 P-糖蛋白是由三磷酸腺苷结合盒B家族成员1(ATP-Binding Cassette SubfamilyB Member1,ABCB1)基因所编码生成的转运蛋白。ABCB1基因位于染色体7q21.12区,其所编码的P-gp存在于小肠、胆管等具有分泌功能的上皮细胞中,并在脑微血管内皮细胞中呈现高表达状态。美沙酮、吗啡、哌替啶等阿片类药物均是P-糖蛋白的底物。
目前研究最多的三个ABCB1基因多态性是rs(c.1236C>T),rs(c.2677G>T/A),rs(c.3435C>T),并发现该多态性人群中存在差异。研究表明,c.1236C>T和c.3435C>T基因多态性中,C等位基因频率在不同人群中分布范围为30%~90%。T等位基因频率在c.2677G>T/A多态性占比为2%~65%[21]。而对于c.1236C>T和c.3435C>T,C/T杂合子是大多数墨西哥人群中最常见的基因型,范围为30.8%~65.4%,而G/T杂合子是c.2677G>T/A最常见的基因型,范围为25.9%~51.2%[22]。
这些等位基因、基因型多态性和单倍型频率表现出明显的种族间变异性。李颖等[23]统计出汉族人群中3435C>T突变的频率为37.9%,哈萨克族突变频率为39.8%,维族人为52.8%。Qingming Dong等人[24]测定了云南省拉祜族、佤族和布朗族3个少数民族和香港汉族多耐药基因1的C3435T多态性,发现在3435C等位基因中,香港汉族的频率(66.8%)高于拉祜族(45.7%)和佤族(54.5%),3435T等位基因中,香港汉族(33.2%)的频率低于拉祜族(54.3%)和佤族(45.5%)。对于3435T等位基因,香港的汉人与其他各民族均有显著差异,中国南方人的频率明显高于非洲人而明显低于西南部亚洲人。C3435T是多药耐药的重要决定因素,其频率在人种上存在显著差异,可用来预测这些人群中药物对ABCB1底物的不同反应。
此外,基因间的相互作用也可能导致围手术期疼痛感知和镇痛需求的变化。同时研究ABCB1和其他多个影响疼痛和阿片类反应的基因的大型临床研究,将有助于为基因型导向镇痛药物选择和镇痛药剂量选择提供必要的遗传学基础,同时以最大限度地减轻疼痛和最小化的副作用提高患者用药的安全性。
文章来源:《民族教育研究》 网址: http://www.mzjyyjzz.cn/qikandaodu/2021/0708/616.html
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